客戶成果 | 蔡國響團隊發表多項結直腸癌侵襲轉移相關研究成果

來源: 麥特繪譜生物科技(上海)有限公司   2020-9-11   訪問量:787評論(0)

能量代謝重編程是腸癌細胞的重要特征,有望成為干預腫瘤的關鍵靶點之一。在腫瘤細胞快速增殖和惡性進展的過程中,由于葡萄糖供應不足而造成的代謝應激十分常見。因此,不斷探索腫瘤細胞重塑能量代謝模式對抗代謝應激的分子機制,有助于找到更多有效的干預靶點。

2020年9月2日,復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科蔡國響主任醫師團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發表文章GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies。研究團隊綜合應用臨床樣本、以及多重體內外實驗深入研究發現,結直腸癌組織中的低糖環境可以活化AMPK/CREB1信號通路,繼而轉錄激活高葡萄糖親和力轉運子GLUT3的表達,增強葡萄糖的利用能力對抗低糖應激,從而促進腸癌細胞的惡性生長。

研究團隊首先利用TCGA RNA-seq數據庫和GEO芯片數據集發現,GLUT3在腸癌組織中顯著上調并且GLUT3的高表達和患者的不良預后顯著相關(圖1)。

圖1 GLUT3在腸癌組織中顯著上調及與預后的關系

研究者通過多種實驗手段證實,GLUT3介導的葡萄糖利用可以在低糖環境中促進腸癌細胞生長(圖2)。

圖2 GLUT3促進低糖環境癌細胞生長

接著,該團隊利用同位素標記的代謝物示蹤技術,發現葡萄糖經GLUT3介導進入腸癌細胞后,被優先用于核苷酸類的合成,以促進腸癌細胞的快速生長。

此外,該團隊發現低糖環境下AMPK激酶活性被顯著激活,進而活化下游的CREB1轉錄因子;罨腃REB1可以進一步轉錄上調GLUT3的表達水平,增強腸癌細胞在低糖環境下的利用能力。

圖3 低糖環境下AMPK激酶活性激活,并激活下游CREB1促進GLUT3轉錄上調

最后,該團隊還證實了GLUT3的高表達可以明顯增強細胞對維生素C殺傷作用的敏感性,為臨床指導維生素C的轉化應用提供了重要的參考依據。

上述研究成果證實,葡萄糖轉運子GLUT3是增強腸癌細胞對抗代謝應激能力,促進腸癌細胞惡性增殖的關鍵分子(圖4)。GLUT3增強維生素C殺傷作用的重要特點為指導維生素C在臨床上的精準應用指引了方向。

圖4 工作模型

復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科戴衛星博士為該論文的第一作者,徐燁主任、莫少波博士、李清國副主任醫師以及美國約翰霍普金斯大學醫學院余俊教授為共同第一作者,復旦大學附屬腫瘤醫院蔡國響主任醫師為通訊作者、美國夏威夷大學癌癥研究中心的賈偉教授、上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤研究所陳文連研究員和中國科學院上海營養與健康所秦駿研究員為共同通訊作者。

本研究中非靶向代謝組學、葡萄糖的同位素示蹤及代謝流分析均由麥特繪譜完成。針對糖代謝通路,麥特繪譜開發了不同靶向絕對定量方法,其中包含糖酵解、TCA循環、輔酶A、核酸類。此外,麥特繪譜可開展葡萄糖代謝流、谷氨酰胺代謝流等相關檢測分析。

參考文獻

Weixing Dai, Ye Xu, et al. GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies. Signal Transduction and Targeted Therapy(2020) 5:177,https://doi.org/10.1038/s41392-020-00220-9.

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